发布日期：2022-05-31
水木视界iss.13丨STING蛋白结构发布，或推动新型药物研发
水木视界iss.13丨STING蛋白结构发布，或推动新型药物研发
发布日期：2022-05-31 14:50
STING蛋白是 "干扰素基因刺激蛋白"的简称。它是先天免疫系统的一个核心部分，也是身体对病毒、细菌和癌症的第一道防线。在一个被称为cGAS的传感器检测到细胞中的外来DNA后，它产生了一种被称为环状GMP-AMP（cGAMP）的信使分子以激活STING。在激活后，STING会启动几个信号通路，刺激炎症分子和化学信号的产生，以促使细胞消灭入侵者并清理残渣。
借助冷冻电镜技术，德克萨斯大学西南医学中心的科学家们对STING进行了近原子分辨率级别的成像。该研究发现了一个全新的结合位点，而该结合位点似乎是免疫系统发起攻击的关键因素。研究结果发表在了《自然》杂志上，该研究可能会推动基于STING特性的新型药物研发，以促进更强的免疫反应，或阻止其在自身免疫性疾病中的作用。
DOI: 10.1038/s41586-022-04559-7
这项工作首次提供了STING蛋白在激活状态下的结构图像，这对于理解该蛋白在自然免疫和自身免疫性疾病中的作用至关重要。
尽管这项工作阐明了一些能控制STING活性的基本机制，但未能解答STING是如何转换为活性形式的。为了回答这个问题，研究人员将纯化后的STING蛋白与cGAMP混合，并使用冷冻电镜对混合后的产物进行成像。然而，只有一点点的STING分子能够被激活，而且并不稳定。
为了增加活化的STING蛋白数量，科学家们加入了一种被称为化合物53（C53）的研究性药物，该药物目前正在作为STING激动剂进行抗癌治疗的测试。通常，学界认为C53会与STING上的cGAMP结合在同一部位。
cGAMP和C53的组合激活了大量的STING分子。但是当研究人员在冷冻电镜结构解析图像上寻找C53时，他们发现它在一个与cGAMP完全不同的位置，位于分子的另一端。
研究人员说道："这个新发现的由STING激活的结合位点是个意外之喜，我们称它为’隐性口袋’，因为它似乎是由C53的激活而形成的。当C53不存在时，这个口袋也随即消失了。"
这种合成的类药物化合物C53（底部的洋红色球体）瞄准了STING中隐藏的口袋。这个口袋位于STING的另一端，自然配体cGAMP（顶部的青色球体）结合在那里。将C53和cGAMP两者一起诱导的STING活化程度远超过单独使用。
研究小组认为，似乎在cGAMP和C53同时存在的情况下，STING才能被大量且稳定地激活，这一事实表明，细胞中可能存在一种类似于C53的未知分子，发挥着与C53同样的作用。未来的研究将集中在寻找这种分子并更好地了解其功能。
有朝一日，我们或许能研制出附着或阻断该隐藏结合位点的药物，用来加强或抑制免疫力，以对抗传染性或自身免疫性疾病。
转载自Science Daily
"Cryo-EM imaging of STING protein reveals new binding pocket"
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水木未来·视界丨iss. 13
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