发布日期：2022-05-31
水木视界iss.1丨病毒在塑造人类进化中的非凡作用
水木视界iss.1丨病毒在塑造人类进化中的非凡作用
发布日期：2022-05-31 10:53
引言
病毒给我们带来了从普通感冒到COVID-19和艾滋病的感染。但研究表明，它们在塑造智人的进化过程中可能也发挥了关键作用。
冠状病毒、寨卡病毒、埃博拉病毒、流感，甚至无聊的普通感冒--我们都熟悉困扰人类的病毒。但是，尽管我们知道它们使我们生病，但发现在数百万年的时间里，我们已经成功地驾驭和驯化了这些狡猾的入侵者，可能会令人惊讶。
从生命的萌芽阶段到我们脸上绽放笑容，病毒对我们人类产生了巨大影响。
病毒如何工作
病毒只不过是一串基因（通常以一种叫做RNA的分子形式存在）被包装在一个蛋白质外壳中，它们都以同样的基本方式工作。
一旦病毒感染了一个细胞，它就会劫持细胞自身的分子机器来复制其基因并产生病毒蛋白。新的病毒由这些新制造的部件组装而成，最终迸发出来，寻找新的细胞进行攻击。
对于大多数病毒，如流感，故事到此结束。但是少数逆转录病毒--包括HIV--更加狡猾，它们偷渡到我们的DNA中。它们随机地插入一个生物体的基因组中，低调行事，直到时机成熟再次开始生产病毒。
图1：HIV整合酶使HIV能够嵌入宿主细胞的DNA中
The enzyme HIV integrase allows HIV to embed itself in a host cell’s DNA © Acture Graphics
© Acture Graphics
但是，一旦逆转录病毒进入了一个生物体的DNA，就不能保证它将留在原地。遗传指令可以从嵌入的病毒中 "读取"，转化为DNA，然后粘贴到基因组的另一个位置。一次又一次地重复这个循环，病毒DNA的多个副本很快就会积累起来。
经过数百万年，这些病毒DNA序列随机变异和改变，失去了从宿主细胞中挣脱的能力。被困于基因组内，这些 "内源性 "逆转录病毒中的一些仍然可以跳来跳去，而另一些则永远停留在它们最后落脚的地方。
而如果这些事件中的任何一个发生在制造卵子和精子的生殖细胞中，那么它们将被代代相传，最终成为生物体基因组的永久组成部分。
大约一半的人类基因组是由数百万个DNA序列组成的，这些序列可以追溯到早已死亡的病毒或类似的 "跳跃基因"，统称为可转座元素或转座子。
一些研究人员甚至将这一数字提高到80%，因为古老的序列现在已经退化到无法识别病毒的程度，像分子化石一样在基因组中风化。
多年来，人类基因组中的大块重复性病毒衍生的DNA被认为是 "垃圾"。在我们的基因躯干中，一部分重复性的东西无疑只是垃圾，但随着研究人员更仔细地观察单个病毒元素，一个更复杂的画面正在出现。
事实证明，除了是我们的基因敌人之外，一些嵌入我们基因组的病毒已经为我们所用。
合胞素的进化
大约15年前，美国研究人员发现了一个只在胎盘中活跃的人类基因。他们称其为syncytin，因为它能制造一种分子，将胎盘细胞融合在一起，形成一个特殊的组织层，称为syncitium。奇怪的是，syncytin看起来很像逆转录病毒的基因。
后来又发现了另一个syncytin基因，它也参与了胎盘的形成，以及防止母亲的免疫系统攻击她腹中的胎儿。同样，该基因看起来也是来自于一种逆转录病毒。
但是，虽然人类和其他大型灵长类动物有相同的两个合胞素基因，但在任何其他哺乳动物中，都没有发现类似的胎盘融合细胞层。
图2：病毒可能在人类胎盘的发展中发挥了作用
Viruses may have played a role in the development of the human placenta
© Getty Images
小鼠也有两个syncytin基因：它们的工作与人类版本相同，但它们看起来像完全不同的病毒。而在猫和狗身上还有另一个单独的病毒衍生的syncytin基因，这两种动物都是同一食肉动物祖先的后代。
显然，所有这些哺乳动物物种在数百万年前都被特定的病毒所感染。随着时间的推移，这些病毒已经被利用起来，在胎盘生长中发挥了关键作用，使它们成为我们基因组中的一个永久的固定物。
耐人寻味的是，猪和马的胎盘中没有一层融合的细胞，而且它们也没有任何看起来像病毒衍生的合胞素的基因。因此，也许它们从未感染过这种融合病毒。
跳跃的基因
虽然syncytin的案例揭示了全盘采用病毒基因来为我们服务，但还有更多的例子说明古代病毒序列如何影响当今人类的基因活动。
早在20世纪50年代，长期被忽视的美国遗传学家芭芭拉-麦克林托克艰苦细致的工作揭示了 "跳跃基因 "可以影响玉米植物的基因组。
就像麦克林托克在玉米中发现的 "跳跃基因 "一样，潜伏在我们人类基因组中的内源性逆转录病毒在数百万年中一直在移动，随意跳跃并改变其附近的基因的活性。
图3：芭芭拉-麦克林托克首次在玉米中发现了 "跳跃基因 "的影响
Barbara McClintock first identified the effects of “jumping genes” in maize
© Getty Images
我们的细胞投入了大量的能量，试图阻止这些病毒元素的跳动。它们被贴上了化学标签并被锁定，被称为表观遗传标记。但是，随着病毒元素的移动，这些分子沉默器也随之移动，因此病毒序列的影响可以传播到它们所处的邻近基因。
相反，病毒也充满了吸引分子的DNA序列，这些分子可以开启基因。在一个功能性的逆转录病毒中，这些 "开关 "激活了病毒基因，因此它可以再次变得具有传染性。但是，当一个类似病毒的序列被拼接到基因组的另一个区域时，这种作为基因开关的能力最终可能会变得无序。
2016年，犹他大学的科学家们发现，人类基因组中的一种内源性逆转录病毒--它最初来自于大约4500万到6000万年前感染我们祖先的一种病毒--当它检测到一种叫做干扰素的分子时，会开启一种叫做AIM2的基因，干扰素是警告身体正在遭受病毒感染的 "危险信号"。AIM2然后迫使受感染的细胞自我毁灭，以防止感染进一步扩散。
这些古老的病毒已经成为 "双重代理"，帮助我们的细胞对付试图攻击我们的其他病毒。
© Charis Tsevis
另一个可能塑造了我们物种的病毒的例子是在一个叫做PRODH的基因附近发现的。PRODH存在于我们的脑细胞中，特别是在海马体。
在人类中，该基因是由一个早已死亡的逆转录病毒制成的控制开关激活的。黑猩猩也有一个版本的PRODH基因，但它在它们的大脑中几乎没有那么活跃。
一种可能的解释是，在数百万年前，一种古老的病毒在我们某个早已死去的祖先的PRODH旁边跳跃了一个自己的副本，但这并没有发生在继续进化成今天的黑猩猩的祖先灵长类身上。
今天，PRODH的故障被认为与某些大脑疾病有关，因此它极有可能至少对人类大脑的布线产生了某种影响。
同样，基因开关的变化也是造成我们在子宫内成长时构建人类面部的细胞与黑猩猩的细胞之间差异的原因。尽管我们的基因与黑猩猩的基因几乎完全相同，但我们看起来肯定不一样。所以区别一定在于控制开关。
从它们的DNA序列来看，许多在生长我们脸部的细胞中活跃的开关似乎最初来自病毒，它们一定是在我们成为今天的平脸物种的进化过程中的某个时候跳到了适当的位置。
病毒驯服者
除了寻找早已死亡的病毒改变我们的生物学的例子之外，科学家们还在寻找支撑其效果的控制机制。关键的罪魁祸首是被称为KRAB锌指蛋白（KRAB ZFPs）的特殊沉默分子，它们抓住基因组中的病毒序列并将其固定在原位。
瑞士洛桑大学的Didier Trono教授和他的团队在人类基因组中发现了300多种不同的KRAB ZFPs，其中每一种似乎都喜欢一个不同的病毒衍生的DNA目标。一旦到了那里，它们就会帮助招募开启或关闭基因的分子机器。
"Trono解释说："这些KRAB ZFPs一直被视为这些内源性逆转录病毒的'杀手'。"但它们实际上是这些元素的利用者，使生物体能够利用驻留在这些病毒序列中的丰富可能性"。
特罗诺和他的团队认为，KRAB ZFPs是积极有害的病毒序列和那些已经成为驯服的控制开关之间的缺失环节。
他们有证据表明，这些蛋白质在一种 "军备竞赛 "中与病毒元素一起进化，最初抑制它们，但最终压倒了它们。
"我们认为它们所做的是驯化这些元素，"特罗诺说。"而通过驯化，我的意思是不只是确保病毒不动，而是把它们变成对宿主有益的东西，这是一种非常精细的调节所有可能的细胞和情况下的基因活动的方式。"
图4：在我们的进化过程中，我们一直被病毒所感染，但埃博拉病毒（如图）只是最近才出现
Throughout our evolution, we have been infected with viruses but Ebola (pictured here) has only recently emerged.
支持这一观点的是发现不同的KRAB ZFPs组在不同类型的细胞中都很活跃。它们还在不同的物种中以特定的模式被发现。
如果它们只是抑制病毒，那么，同样的蛋白质阵列应该存在于所有细胞中。更重要的是，为什么它们会被发现与特罗诺和他的团队已经确定的数千个早已死亡的病毒元素结合在一起？
抑制一个死亡的逆转录病毒是没有意义的，所以它们一定在控制基因活动方面发挥着重要作用。
尽管他的想法仍有些争议，但特罗诺认为KRAB ZFPs是病毒奴役者的一种力量，利用这些元素为我们服务，将它们变成基因控制开关。
在几百万年里，这可能是创造新物种的强大马达。例如，如果一种病毒随机地在一种祖先生物中跳跃，而不是在另一种祖先生物中跳跃，然后随着时间的推移被KRAB ZFP驯服，它将创造出新的控制开关，可能对动物的外观或行为产生很大影响。
更重要的是，这些跳跃的元素在环境变化的时候会变得更加活跃。随着时间的推移，物种需要找到新的方法来适应，否则它们就会灭亡。
激活这些移动元素会重新洗牌基因组，产生新的遗传变异，为自然选择提供丰富的素材。
病毒：好的、坏的和有益的
很明显，被困在我们基因组中的病毒在进化的时间尺度上给我们带来了巨大的好处。但它们并不都是那么有用。大约每20个人类婴儿中就有一个出生时在其基因组的某个地方带有一个新的病毒 "跳跃"，这可能会使一个重要的基因失去活性并导致疾病。
越来越多的证据表明，跳跃的转座子导致了癌细胞内的基因混乱。耐人寻味的研究表明，脑细胞是重新激活跳跃基因的特别好的位置，可能会增加神经细胞的多样性，增强我们的脑力，但也可能导致与年龄有关的记忆问题和精神分裂症等疾病。
图5：两个分子的 "切割和粘贴 "酶转座酶（蓝色和紫色）抓住DNA转座子（粉红色）的自由末端，准备插入基因组的一个新位点
那么，这些在我们DNA中的病毒是我们的朋友还是我们的敌人？在纽约的纽约大学医学院研究转座子的博士后保罗-米塔（Paolo Mita）表示，两者都有一点。
"他解释说："我称它们为我们的'敌人'，因为当你看到它们在人类寿命中的作用时，如果它们被调动起来，很可能会产生负面影响。"在短期内，它们是我们的敌人。另一方面，如果你跨越时间来看，这些元素是进化的强大力量，它们今天仍然活跃在我们的物种中。
"进化只是生物体对环境变化的反应方式，在这种情况下，它们绝对是我们的朋友，因为它们塑造了我们现在的基因组工作方式。"
那么今天感染我们的病毒，如HIV，是否会对我们未来的进化产生影响？
"当然了! 答案是为什么不呢？"米塔笑道。"但要等到我们可以回过头来说这种进化已经发生，那将是很多代人的事情。
"但是你可以在内源性逆转录病毒和宿主细胞之间的基因组中看到以前军备竞赛的残留物。这是一场持续的战斗，我认为它从未停止过。"
水木未来·视界丨iss. 11
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