水木未来公开课 | GPCR药物靶标最新研究进展

发布日期:2020-04-30 13:32
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水木未来公开课 | GPCR药物靶标最新研究进展

2020-04-30 13:32
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新闻回顾:

知识点:G蛋白偶联受体(GPCR)是人体内细胞膜中最大的一类超家族膜蛋白,约有800多种G蛋白偶联受体是细胞感知外界信号的重要途径,气味、光、激素、细胞因子、神经递质等都可以是作用于G蛋白偶联受体的配体。G蛋白偶联受体是重要的药物靶点,目前,临床上接近40%以上的西药都是作用于G蛋白偶联受体。基于精准的原子分辨率三维结构信息,筛选新药或者优化改造现有的药物已经成为研发新药的一种重要手段。王宏伟教授研究组主要从事冷冻电镜高分辨率三维结构解析方法的开发与应用。他们将这些技术手段应用在G蛋白偶联受体的生物学作用机制的研究中,最近取得多项研究成果。



水木未来公开课:

成果一

// 研究背景:
右美托咪定作为一种镇定剂、镇痛剂在临床上得到广泛使用;然而,右美托咪定仍然具有副作用,其中很可能是因为,右美托咪定除了作用于α2B肾上腺素受体,还作用于别的受体,例如咪唑受体。

// 研究结果:
通过与美国斯坦福大学Brian Kobilka教授课题组合作,王宏伟教授课题组首次解析了α2B肾上腺素受体分别结合Gi和Go蛋白的复合物高分辨率三维结构,分辨率分别为3.9埃和在2.8埃。这两个复合物中α2B肾上腺素受体结合了右美托咪定这个小药物分子,右美托咪定作为激动剂激活α2B肾上腺素受体,引起受体活化,活化后的受体进一步偶联到下游的Gi或者Go蛋白并引起下游的信号传导反应。



// 研究意义:
王宏伟与Kobilka组解析的冷冻电镜结构与目前所有已报道的G蛋白偶联受体冷冻电镜结构相比,靶点药物分子右美托咪定的分子量最小,电镜密度质量最好,分辨率最高。

这样高分辨率的冷冻电镜三维结构,对优化小分子药物,从而增强小分子药物作用于α2B肾上腺素受体的特异性具有重要的指导意义。


成果二

// 研究背景:
垂体腺苷酸环化酶激活多肽I型受体(PAC1R)属于分泌素受体家族,广泛分布于中枢神经系统和神经末梢。PAC1R的异常激活会介导与偏头痛高度相关的三叉神经血管激活和敏化作用,这使得PAC1R成为潜在的治疗靶点。PAC1R的活性由垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)和maxadilan控制,PACAP是一种主要的血管舒张神经多肽,而maxadilan是一种来自沙蝇的天然肽,它也能以类似的效力激活受体。这些多肽具有不同的序列,但是都能够激活PAC1R,因此解析它们与PAC1R受体所形成的复合物的结构对于理解配体识别和受体活性调控的机制具有重要意义。

// 研究结果:
在王宏伟课题组与安进合作发表的这项工作中,他们解析了PACAP38和maxadilan分别激活的PAC1R的两个近原子分辨率的冷冻电镜结构,从结构上解释了两种不同配体激活PAC1R的不同方式。





// 研究意义:
阐明了PAC1R识别和结合配体的特异性与灵活性机制,为靶向PAC1R的治疗分子设计提供了新的思路。

该项工作为实现基础研究科研实验室与生物医药企业之间的横向合作,为缩短从基础科研成果到医药转化的过程提供了新的机会。


公开课精彩提问集锦

Q1:
想请王院长介绍一下目前我们国内冷冻电镜技术在国际上的地位,以及目前国内应用的情况。
Q2:
Protein complex是如何表达得到的呢?用的哪种表达体系,分开表达,然后放在一起孵育得到的复合物蛋白?还是所有蛋白一起表达,直接得到复合物?
Q3:
为什么α2B受体与Go的复合物的分辨率可以做到比α2B受体与Gi复合物的分辨更高呢?是有哪些因素起到关键性的作用呢?
Q4:
请问药物开发中小分子结合GPCR更有优势还是多肽分子结合更有优势?
Q5:
PAC1R和两种多肽是在分子筛上共洗脱吗?颗粒分类中有没有发现apo的受体?
Q6:
请问利用冷冻电镜进行药物研发比起传统的药物研发有什么优势和劣势吗?
Q7:
用来稳定GPCR的scFv是怎么筛选出来的?对这种抗体的结合位点寻找有什么规律吗?
Q8:
想问一下Fab/ScFv是如何筛选的?配体分子量都非常小,晶体学和冷冻电镜在研究GPCR方面有哪些优势?


《精彩回顾-GPCR药物靶标最新研究进展







关于水木未来
水木未来(北京)科技有限公司于2017年成立于北京清华园,是一家专注于临床前新药研发加速服务的平台型公司。公司依托清华大学自主研发的革命性结构解析方法学与AI技术,拥有顶级的生命科学专家技术团队,致力于为全球制药公司和生命科技公司提供新药靶点验证,化合物库筛选,先导化合物发现,以及治疗性抗体研发等综合性技术服务。

Micro-ED
也称微晶电子衍射。突破既往X射线衍射技术对晶体的高度需求,仅需微晶,甚至是混晶既可以对样品结构进行解析,极大的缩短科研时间和成本。

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也称单颗粒解析。只需纯化样品,无需对样品进行结晶,通过图像2D投射和图像3D模型分析计算,对生物大分子进行解析的技术。是目前结构解析最前沿技术。


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